Таблетированные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Ингибиторы фосфодиэстеразы

Эмпирическое применение ингибиторов фосфодиэстеразы (ИФДЭ) группы метилксантинов, кофеина и теофиллина (растворимая форма - эуфиллин), хорошо известно, как и спазмолитиков с подобным же механизмом действия (папаверин, но-шпа и др.).

Суть их действия состоит в продлении времени существования вторичного внутриклеточного медиатора - цАМФ, который дефосфорилируется ФЭД и превращается в аденозин. Последний частично дезаминируется внутри клетки, а частично выходит из нее и воздействует на специализированные аденозиновые рецепторы тканей, оказывая довольно сложное фармакологическое действие (расширение мелких коронарных и мозговых сосудов, артерий системы микроциркуляции, повышение тонуса бронхов, отрицательный инотропный эффект, снижение возбудимости нейронов и т. п.). Роль аденозиновых рецепторов в физиологической регуляции и в патогенезе нарушений ряда функций сейчас подвергается интенсивному изучению. Метилксантины не только задерживают образование аденозина из АМФ и цАМФ, но и блокируют аденозиновые рецепторы.

Таким образом, ИФДЭ усиливают и удлиняют действие цАМФ, образующегося в кардиомиоцитах и синусном узле в результате активации аденилатциклазы эндогенными А и НА, т. е. потенцируют эффекты симпато-адреналовой системы, реализуемые через гормонозависимые бета-АР. Физиологическое действие цАМФ в гладкомышечных клетках (сосуды, бронхи, полые органы) по функциональной направленности противоположно миокарду и сопровождается не активацией, а их расслаблением. Одновременно (важно при анафилактическом шоке) тормозится выход медиаторов аллергии из тучных клеток и лейкоцитов.

Соответственно ИФДЭ обладают сложным спектром фармакологического действия, направленность которого в целостном организме зависит от тканевой специфичности препаратов и, вероятно, от разной чувствительности изоферментов ФДЭ к разным ингибиторам. Различия эти пока не нашли удовлетворительного объяснения. Кофеин, как известно, обладает слабым кардиостимулирующим действием, а активация им сосудосуживающего центра и секреции А преобладает над прямым спазмолитическим эффектом. Кардиотропные и спазмолитические свойства достаточно ярко выражены у эуфиллина, в связи с чем он иногда используется при лечении ОСН, не сопровождающейся падением уровня АД (сердечная астма) и анафилактоидных реакций. Побочные эффекты эуфиллина связаны с отсутствием тканевой специфичности и хорошо знакомы клиницистам (тахикардия, аритмии, уменьшение АД, судороги). Рассмотрение группы ИФДЭ можно было бы опустить, если бы не получение и внедрение в практику реаниматологии в последние годы принципиально новых ИФДЭ с явным преобладанием позитивного инотропного действия над остальными свойствами. Число их довольно стремительно растет.

Кардиотропные ИФДЭ, амринон (кордемкур), милринон, фе- ноксимон, сулмазон, пимобендан и др., относятся к производным бипиридина, бензимидазола и другим химическим классам. Наиболее изучены в эксперименте и клинике ампинон и милринон, на примере которых можно оценить перспективность препаратов данной группы в лечении шока.

Механизм действия этих препаратов (и других ИФДЭ группы) не ограничивается ингибированием ФДЭ в кардиомиоцитах и увеличением входа Са2+ в фазу возбуждения мембраны; по ряду данных они повышают сродство тропонина к Са2+ и активируют реаккумуляцию Са2+ саркоплазматической сетью и митохондриями, т.

Е. увеличивают и ускоряют обмен ионов кальция в разные фазы сердечного цикла. Последний феномен, возможно, обязан активации Са2+ АТФ-азы мембран, осуществляющей обратный захват ионов, необходимый для расслабления кардиомиоцита. Этот механизм весьма важен для предупреждения накопления ионов кальция в цитозоле и перегрузки ими клетки с проявлениями кардиотоксического действия избытка Са2+ (повышение автоматизма и появление гетеротопных очагов возбуждения, особенно в пограничной с ишемической зоне, разобщение окислительного фосфорилирования, выход лизосомальных ферментов).

Положительное инотропное действие амринона и милренола сопоставимо с действием бета^-адреномиметиков и превосходит сердечные гликозиды по силе и скорости наступления эффекта. Оно сохраняется на фоне рефрактерности к гликозидам и бета- адреномиметикам, частично проявляется и на фоне бета-блокады. При внутривенном введении больным с ОСН разного генеза амринон (он лучше изучен клинически) быстро повышает СИ, индекс ударной работы левого желудочка, понижает КДДЛЖ, давление в легочной артерии и правом предсердии, «заклинивающее давление» в легочных капиллярах, ОПС. При этом частота сердечных сокращений обычно не изменяется, как и среднее АД, 02-запрос миокарда. Эффект препарата при введении в вену развивается через 5 мин и длится примерно час. Препарат хорошо резорбируется и после внутривенного введения может поддерживаться пероральным приемом (наступление эффекта через два часа, продолжительность 4-6 часов). Амринон обладает довольно большой терапевтической широтой, но при использовании в больших дозах может давать теофиллин-подобные реакции (уменьшение АД, тахикардии, аритмии), вызывать преходящую тромбоцито- пению. Есть сведения о высокой эффективности амринона у больных с ОСН различного генеза, однако опыт применения препарата при шоке недостаточен (Ward A. et al., 1983).

Применение инотропной терапии ОСН является вынужденной и весьма ответственной мерой. При недостаточной результативности лекарственной вазодилятации (является сейчас признанным методом лечения инфаркта миокарда и профилактики кар- диогенного шока) или при наличии к ней противопоказаний (низкий уровень АД и давления наполнения левого предсердия) прибегают к инотропным средствам. Если же с их помощью восстановить и удержать АД и МОК не удается, дополнительно назначают вазопрессорные вещества (НА и др.) или заменяют инотропное средство тем, которое при увеличении темпа вливания оказывает вазопрессорное действие (дофамин, добутамин). Состояние функции сердца и гемодинамики, приводящее к необходимости вазопрессорной терапии, говорит о значительной вероятности неблагоприятного прогноза.

Принципы выбора и применения инотропных средств требуют некоторых комментариев.

1. Рациональная фармакотерапия предполагает мониторный контроль за уровнем АД, СИ (МОК), давлением в легочной артерии, ЦВД, ЧСС и правильностью ритма сердца.

2. Опорными критериями гемодинамики, в значительной мере свидетельствующими о создании условий для восстановления и поддержания МОК на эффективном и безопасном (с минимумом вероятных осложнений) уровне, являются: поддержание АДср на уровне 75-85 мм рт. ст. (при АДср = 70 мм рт. ст. резко падает коронарная перфузия, усугубляется ишемия миокарда и растет зона некроза); поддержание давления в легочной артерии на уровне 16-18 мм рт. ст. (при давлении свыше 20 мм рт. ст. и низком МОК легко развивается отек легких); поддержание ЧСС на уровне 80-100 в 1 мин (у 30-40 % больных с кардиогенным шоком развивается брадикардия, требующая введения индивидуальных доз атропина (0,4-0,8 мг), ЦВД - на уровне, обеспечивающем достаточный, но не избыточный венозный возврат - 10-15 мм вод. ст., МОК - по возможности выше 2,5 л/мин.

3. В процессе терапии ОСН рациональным считается сочетание вазодилятаторных средств с инотропными и смена последних в зависимости от динамики патологического процесса и текущего состояния кровообращения. Обоснования к выбору инотропного средства вытекают из их частной характеристики.

4. Наряду с терапией, направленной на восстановление нарушенных функций системы кровообращения, используются средства, корригирующие электролитный, кислотно-основной баланс, а также препараты, улучшающие энергетический обмен и способствующие восстановлению структуры сердца.

Эффективность применения и вазодилятаторных средств (разгрузка сердца) и, тем более, инотропных и вазопрессорных средств имеет свои временные границы. Молодые пострадавшие с шоком любого (не кардиогенного) генеза, у которых ОСН не связана с тем или иным органическим поражением сердца и имеет обычно преходящий характер, хорошо поддаются кардиотропной фармакотерапии и лучше переносят ее, в том числе такое сильное кардиостимулирующее средство, как изопротеренол, с увеличением ЧСС при необходимости до 120-130 в мин. После устранения ОСН в ходе лечения шока может встать вопрос о предупреждении ее рецидива в постшоковом периоде. Разгрузочная терапия препаратами типа празозина или каптоприлом и применение сердечных гликозидов (средний темп фазы насыщения) считаются наиболее оправданными и безопасными. С той же целью на протяжении 5-7 дней могут использоваться ИФДЭ типа амринона.

Наиболее трудную проблему составляет лечение и профилактика ОСН и кардиогенного шока при инфаркте миокарда. Все исследователи подчеркивают, что наибольшие шансы на успех имеет фармакотерапия, начатая в первые 3-4 ч после появления первых симптомов инфаркта. Безуспешность фармакотерапии является показанием к применению внутриаортальной баллонной контрапульсации либо неотложного хирургического лечения. При лекарственной терапии инотропными и особенно вазопрессорными средствами возникает достаточно сложный узел про- илем. Усиление сократительной работы сердца и повышение нагрузки на пораженный орган (рост ОПС, тахикардия) - высокая, но неизбежная цена такой терапии для сердца. Вместе с тем, уменьшение МОК и диастолического АД сопровождается (при среднем АД = 70 мм рт. ст. и ниже) критическим ухудшением коронарного кровотока, углублением гипоксии и расширением зоны некроза миокарда, а также другими симптомами нарушения функции системы кровообращения - прежде всего расстройствами мозгового кровотока и выделительной функции почек. Поэтому восстановление диастолического АД и МОК и удержание их в оптимальных и безопасных границах покрывает увеличение 02-за- проса миокарда при инотропной терапии и вынужденном введении вазопрессоров, если ЧСС и АД не превосходят названные выше критерии. В первые часы инфаркта миокарда до формирования зоны необратимого повреждения волокон в ответ на введение инотропных средств вовлекаются не только здоровые участки левого желудочка, но отчасти и поврежденная ткань. При этом формирование очага некроза может все же ускоряться, а его размеры расти за счет пограничной зоны.

Искусство кардиолога состоит в выборе и удержании наиболее экономного и рационального режима инотропной и вазопрессорной терапии. Основная сократительная работа левого желудочка ложится все же на здоровые участки мышцы (а по прошествии 2-3 ч только на них), что ведет к неравномерности сокращений, а при избыточной стимуляции или значительном росте ОПС - к возможности образования аневризмы желудочка, разрыва стенки, отрыва папиллярной мышцы и другим тяжелым последствиям. Именно поэтому во всех случаях, где состояние гемодинамики позволяет это сделать, предпочтение отдается сегодня разгрузочному лечению вазодилятаторами и диуретиками быстрого действия, а при необходимости - их сочетанию с правильно выбранными и точно дозируемыми инотропными препаратами (Geddes J. et al., 1978; Lollegen H. et al., 1987; Balakumara K., Hugenholtz P. G., 1986; Resnkov 1., 1983).

ТЕОФИЛЛИН (Theophyllinum)

Синонимы: Аквалин, Асмафил, Ланофиллин, Оптифиллин, Оралфиллин, Теоликс, Теоцин, Теофен и др.

Фармакологическое действие. Теофиллин влияет на различные функции организма. Он оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, хотя и менее выраженное, чем кофеин; усиливает сократительную деятельность миокарда (сердечной мышцы). Несколько расширяет периферические, коронарные (сердечные) и почечные сосуды, оказывает умеренное диуретическое (мочегонное) действие, ингибирует агрегацию (препятствует склеиванию) тромбоцитов, тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность теофиллина оказывать бронхорасширяюший эффект. В механизме действия теофиллина определенную роль играют ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в тканях циклического 3"-5"-аденозинмонофосфата. Накопление в клетках цАМФ тормозит соединение миозина с актином, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры (мышц сосудов и внутренних органов) и способствует, в частности, расслаблению бронхов и снятию бронхоспазма (сужения просвета бронхов). К расслаблению мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран. Особо важное значение в молекулярном механизме действия теофиллина имеет выявленная в последнее время его способность блокировать аденозиновые (пуриновые) рецепторы.

Показания к применению. В основном теофиллин применяют как бронхолитическое (расширяющее просвет бронхов) средство, а также как умеренно действующее кардиотоническое (увеличивающее силу сердечных сокращений) и диуретическое (мочегонное) средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения. Иногда назначают вместе с другими спазмолитическими и бронхолитическими препаратами.

Способ применения и дозы. Принимают внутрь по 0,1-0,2 г (взрослые) 2-4 раза в день после еды. Лучший эффект часто наблюдается при приеме препарата в виде ректальных (для введения в прямую кишку) свечей, так как теофиллин в малой степени подвергается при этом пути введения метаболизму (превращению) в печени. Ректально (в прямую кишку) вводят взрослым по 1 свече 1-2 раза в сутки. Длительность применения теофиллина зависит от характера, особенности течения заболевания и оказываемого терапевтического эффекта. Детям 2-4 лет назначают 0,01-0,04 г, 5-6 лет - 0,04-0,06 г, 7-9 лет - 0,05-0,075 г, 10-14 лет - 0,05-0,1 г на прием. Детям в возрасте до 2 лет не назначают. Высшие дозы для взрослых внутрь и ректально: разовая - 0,4 г, суточная - 1,2г.

Побочное действие. В отдельных случаях отмечаются побочные явления: изжога , тошнота, рвота, понос, головная боль. При применении свечей возможно ощущение жжения в прямой кишке. При плохой переносимости препарат отменяют. При передозировке теофиллина могут возникнуть эпилептоидные (судорожные) припадки. Для предупреждения подобных побочных явлений не рекомендуется применять теофиллин длительно.

Противопоказаниия. Теофиллин и содержащие его препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, гиперфункции (усиленной деятельности) щитовидной железы, остром инфаркте миокарда, субаортальном стенозе (невоспалительном заболевании мышечной ткани левого желудочка сердца, характеризующемся резким сужением его полости), экстрасистолии (нарушении ритма сердца), эпилепсии и других судорожных состояниях, беременности. Осторожность следует соблюдать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Форма выпуска. Порошок; свечи по 0,2 г.

Условия хранения. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

АНТАСТМАН (Antasthman)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, сухой экстракт красавки, порошок из листьев лобелии.

Фармакологическое действие обусловлено входящими в его состав ингридиентами.

Показания к применению. Для лечения и предупреждения приступов бронхиальной астмы.

Способ применения и дозы. Для профилактики приступа принимают 1 таблетку антастмана; в случае необходимости через 4-5 ч прием повторяют. При приступе бронхиальной астмы назначают сразу 2 таблетки. Не рекомендуется принимать более 4 таблеток в день.

Побочное действие и противопоказания такие же, как для таблеток "теофедрин Н".

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 12 штук; состав одной таблетки: теофиллина - 0,1 г, кофеина - 0,05 г, амидопирина - 0,2 г, фенацетина - 0,2 г, эфедрина гидрохлорида - 0,02 г, фенобарбитала - 0,002 г, сухого экстракта красавки - 0,01 г, порошка листьев лобелии - 0,09 г.

Условия хранения.

ПЕРФИЛЛОН (PerphyUon)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, этофилин, папаверин, атропин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Оказывает бронхоспазмолитическое действие (снимает бронхоспазм - резкое сужение просвета бронхов), увеличивает дыхательный объем и улучшает легочную вентилляшда. В таблетках и свечах обладает седативным (успокаивающим) действием.

Показания к применению. Бронхиальная астма, эмфизема легких (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани), хронический астмоидный бронхит.

Способ применения и дозы. Назначают внутривенно медленно или внутримышечно по 2 мл (1 ампула), но не более 6 мл в сутки. Препарат нельзя вводить подкожно. При ректальном (в прямую кишку) применении назначают 1-2 свечи в день, при пероральном (через рот) - по 1 таблетке 3-4 раза в день без разжевывания.

Побочное действие. Такое же, как и у входящих в состав препарата компонентов.

Противопоказаниия. Глаукома, порфирия (нарушение обмена порфиринов), гипертрофия простаты (увеличение объема предстательной железы), механический стеноз (нарушение проходимости вследствие закупорки инородным телом) желудочно-кишечного тракта, мегаколон (значительное расширение части или всей ободочной кишки).

Форма выпуска. Ампулы по 2 мл; свечи; таблетки. В 1 ампуле содержится: теофиллина - 25 мг, этофилина - 85 мг, папаверина -30 мг, атропина -0,1 мг. В 1 свече (для взрослых) содержится: теофиллина - 57 мг, этофилина - 191 мг, папаверина - 80 мг, атропина - 0,3 мг, фенобарбитала40 мг. В 1 таблетке содержится: этофилина - 154 мг, теофиллина - 46 мг, папаверина - 50 мг, атропина - 0,15 мг, фенобарбитала - 15 мг.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТАБЛЕТКИ "ТЕОФЕДРИН" (Tabulettae "Teophedrinum")

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, теобромин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, экстракт красавки густой и цитизин.

Показания к применению. Принимают как лечебное и профилактическое средство при бронхиальной астме.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке (при сильных приступах 2 таблетки) 1 раз (а при необходимости 2-3 раза) в день, детям от 2 до 5 лет - 1/4-1/2 таблетки, от 6 до 12 лет - по!/2-3/4 таблетки. Во избежание нарушения ночного сна теофедрин следует принимать утром или днем.

Побочное действие.

Противопоказаниия. Глаукома, нарушения коронарного (сердечного) кровообращения, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы).

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 0,05 г теофиллина, теобромина и кофеина; по 0,2 г амидопирина и фенацетина; по 0,02 г эфедрина гидрохлорида и фенобарбитала; 0,004 г экстракта красавки густого и 0,0001 г цитизина.

Условия хранения.

ТАБЛЕТКИ "ТЕОФЕДРИН Н" (Tabulettae "TeophedrinumN")

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат. Оказывает бронхолитическое (расширяющее бронхи), противовоспалительное действие. Стимулирует центральную нервную систему, деятельность сердца, обладает М-холиноблокирующей активностью.

Показания к применению. Для профилактики и лечения бронхиальной астмы, бронхита (воспаления бронхов) с астматическим компонентом.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке 1 раз в день. При сильных приступах - по 2 таблетки 1 раз в день, а при необходимости - по 2 таблетки 2-3 раза в день.

Побочное действие. Нервное возбуждение, нарушение сна, дрожание конечностей, задержка мочи, снижение аппетита, рвота, повышенная потливость.

Противопоказаниия. Глаукома (повышенное внутриглазное давление), сердечная недостаточность, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы), нарушение сна, артериальная гипертензия (подъем артериального давления), атеросклероз, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 10 штук. Состав 1 таблетки: теофиллина"-0,05 г; теобромина - 0,05 г; кофеина - 0,05 г; аминофеназина - 0,2 г; фенацетина - 0,2 г; эфедрина гидрохлорида - 0,02 г; фенобарбитала - 0,02 г; экстракта красавки густого - 0,004 г; цитизина - 0,0001 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТРИСОЛВИН (Trisolvin)

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин безводный, амброксол и гуафенезин. Оказывает муколитическое (разжижающее мокроту), отхаркивающее и бронхолитическое (расслабляющее бронхи) действие.

Входящий в состав трисолвина амброксол оказывает секретомоторное и секретолитическое действие на железы слизистой оболочки бронхов, увеличивает образование в них слизистого секрета (отделяемого), активирует гидролитические ферменты, что приводит к снижению вязкости мокроты, усиливает движения ресничек мерцательного эпителия бронхов, содействуя увеличению транспорта мокроты.

Входящий в состав трисолвина гуафенизин - муколитическое средство, - способствует разжижению мокроты, облегчает ее отделение.

Теофиллин оказывает бронхорасширяюшее действие за счет ингибирования фосфодиэстеразы и снижения тонуса гладкой мускулатуры.

Показания к применению. Обострение хронического бронхита; бронхиальная астма; заболевания органов дыхания, при которых имеет место образования вязкой, трудноотделимой мокроты; острый трахеобронхит (воспалительное заболевание трахеи и бронхов).

Способ применения и дозы. Взрослым обычно назначают по 15-30 мл (1-2 столовые ложки) сиропа 3 раза в сутки. Детям в возрасте от 1 года до 3 лет обычно назначают по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) сиропа 3-4 раза в сутки. Не рекомендуется назначать трисолвин одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими теофиллин.

Побочное действие. Боль в эпигастрии (области живота, располагающейся непосредственно под местом схождения реберных дуг и грудины), тошнота, рвота, аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Противопоказаниия. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не назначают детям до 1 года. Требуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, выраженной гипоксией, гипертиреозом (заболеванием щитовидной железы), заболеваниями печени, а также во время беременности и кормления грудью.

Форма выпуска. Сироп во флаконах по 60 и 120 мл. В 5 мл сиропа содержится: 0,05 г теофиллина безводного, 0,015 г амброксола, 0,015 г гвайфенизина.

Условия хранения. Список Б. В сухом, прохладном месте.

ФРАНОЛ (Franol)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, эфедрин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Расслабляет мускулатуру бронхов. Ликвидирует бронхоспазм (резкое сужение просвета бронхов) и оказывает седативное (успокаивающее) действие.

Показания к применению. Бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани).

Способ применения и дозы. Назначают по 1 таблетке 3 раза в день, в тяжелых случаях - по 2 таблетки 3 раза в день.

Побочное действие. Повышенная возбудимость, бессонница.

Противопоказаниия. Выраженная гипертензия (подъем артериального давления), тиреотоксикоз (заболевание щитовидной железы), диабет и глаукома.

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 120 мг теофиллина, 11 мг эфедрина, 8 мг фенобарбитала, в упаковке по 20 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ЭУФИЛЛИН (Euphyuinum)

Синонимы: Аминофиллин, Аминокардол, Аммофиллин, Диафиллин, Генофиллин, Метафиллин, Неофиллин, Новофиллин, Синтофиллин, Теофилламин, Теофиллин этилендиамин и др. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин и этилендиамин.

Фармакологическое действие. Действие эуфиллина обусловлено в первую очередь содержанием в нем теофиллина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую (снимающую спазмы) активность и способствует растворению препарата. Механизм действия эуфиллина в основном сходен с механизмом действия теофиллина. Важными особенностями эуфиллина являются его растворимость в воде и возможность его парентерального (внутривенного или внутримышечного) введения. Подобно теофиллину эуфиллин расслабляет мышцы бронхов, понижает сопротивление кровеносных сосудов, расширяет коронарные (сердечные) сосуды, понижает давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое (мочегонное) действие, связанное преимущественно с понижением канальциевой реабсорбции (обратного всасывания воды в почечных канальцах), вызывает увеличение выведения с мочой воды и электролитов, особенно ионов натрия и хлора. Препарат сильно тормозит агрегацию (склеивание) тромбоцитов.

Показания к применению. Применяют эуфиллин при бронхиальной астме и бронхоспазмах (резком сужении просвета бронхов) различной причины (в основном для снятия приступов), гипертензии в малом круге кровообращения (повышенном давлении в сосудах легких), а также при сердечной астме, особенно когда приступы сопровождаются бронхоспазмом и нарушениями дыхания по типу Чейна-Стокса. Рекомендуется также для купирования (снятия) церебральных сосудистых кризов (кризов мозговых сосудов) атеросклеротического происхождения и улучшения мозгового кровообращения, уменьшения внутричерепного давления и отека мозга при ишемических инсультах (остром нарушении мозгового кровообращения), а также при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Препарат улучшает почечный кровоток и может быть использован при наличии соответствующих показаний.

Способ применения и дозы. Назначают эуфиллин внутрь, в мышцы, вену и в микроклизамах. Под кожу растворы эуфиллина не вводят, так как они вызывают раздражение тканей. Способ введения зависит от особенностей случая: при острых приступах бронхиальной астмы и инсультах вводят внутривенно, в менее тяжелых случаях - внутримышечно или внутрь. Внутрь взрослые принимают по 0,15 г после еды 1-3 раза в день. Детям внутрь дают из расчета 7-10 мг/кг в сутки в 4 приема. Длительность курса лечения - от нескольких дней до нескольких месяцев. В вену вводят взрослым медленно (в течение 4-6 мин) по 0,12-0,24 г (5-10 мл 2,4% раствора), которые предварительно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10-20 мл 2,4% раствора (0,24-0,48 г) разводят в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят со скоростью 30-50 капель в минуту. При невозможности введения в вену вводят внутримышечно по 1 мл 24% раствора. Парентерально (минуя пищеварительный тракт) эуфиллин вводят до 3 раз в сутки не более 14 дней. Детям внутривенно вводят из расчета разовой дозы 2-3 мг/кг. Препарат не рекомендуется детям до 14 лет (из-за возможных побочных явлений). Можно назначать эуфиллин ректально (в прямую кишку) в виде микроклизм. Доза для взрослых 10-20 мл; детям - меньше, в соответствии с возрастом. Высшие дозы эуфиллина для взрослых внутрь, внутримышечно и ректально: разовая - 0,5 г, суточная - 1,5 г; в вену: разовая - 0,25 г, суточная - 0,5 г. Высшие дозы для детей внутрь, внутримышечно и ректально: разовая - 7 мг/кг, суточная - 15 мг/кг; внутривенно: разовая - 3 мг/кг.

Побочное действие. Диспепсические расстройства (расстройства пищеварения), при внутривенном введении головокружение, гипотония (понижение артериального давления), головная боль, сердцебиение, судороги, при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

Противопоказаниия. Применение эуфиллина, особенно внутривенно, противопоказано при резко пониженном артериальном давлении, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, эпилепсии. Не следует также применять препарат при сердечной недостаточности, особенно связанной с инфарктом миокарда, когда имеются коронарная недостаточность (несоответствие кровотока по сердечным артериям потребности сердца в кислороде) и нарушения сердечного ритма.

Форма выпуска. Порошок; таблетки по 0,15 г в упаковке по 30 штук; ампулы по 10 мл 2,4% раствора и по 1 мл 24% раствора в упаковках по 10 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

Эуфиллин также входит в состав препарата трисолвин. Теофиллин также входит в состав комбинированных препаратов коритрат, теоастхалин, теоастхалин форте, теоастхалин SR.

Регуляторы потенции — группа лекарственных средств, включающая различные препараты, применяемые для лечения эректильной дисфункции.

Эректильная дисфункция (ЭД) — неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта, — остается важной социальной и медицинской проблемой во всем мире. По современным представлениям, при сексуальной стимуляции происходит активация парасимпатической нервной системы. Высвобождение медиаторов, в частности оксида азота (NO, эндотелиального релаксирующего фактора), из эндотелия сосудов кавернозных тел приводит к накоплению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ ) в кавернозной ткани и расслаблению гладкомышечных клеток стенок приносящих артерий и кавернозных тел. Заполнение артериальной кровью кавернозных тел вызывает сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена (веноокклюзионный механизм) — возникает эрекция. Гладкомышечные клетки сосудов метаболизируют цГМФ с помощью фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). При расслаблении происходит сокращение гладкомышечных клеток, уменьшение притока крови по артериям и увеличение венозного оттока. ЭД может быть обусловлена недостаточной вазодилатацией вследствие дефицита цГМФ или снижения чувствительности сосудов к цГМФ , недостатком компрессии пенильных вен в результате разрастания соединительной ткани или комбинацией этих причин. Считается, что ЭД в 80% случаев возникает ввиду различных органических причин и в 20% — обусловлена психологическими факторами. Часто встречается сочетание этих факторов. Среди причин возникновения ЭД можно назвать возраст, курение, наличие сахарного диабета, атеросклероза и др. Возникновению ЭД может способствовать медикаментозная терапия, например мочегонные средства тиазидного ряда, неселективные бета-адреноблокаторы, симпатолитики и др.

На протяжении многих столетий, с целью продления сексуального долголетия, использовались различные стимулирующие средства, в основном растительного происхождения, многие из которых относились к возбуждающим средствам и обладали галлюциногенными, психостимулирующими и другими свойствами. Например, на протяжении многих веков в восточной медицине для усиления половой функции и преодоления половой слабости, устранения фригидности у женщин, преждевременной эякуляции у мужчин, повышения полноты и яркости оргастических ощущений используется морской конек. Определенный вклад в изучение биологических свойств морского конька внес Хирохото (1901-1989 гг.) – предпоследний японский император, который интересовался морской биологией и оставил ряд интересных работ в этой области.

В прошлом эффективная терапия нарушений потенции была связана с интракавернозным введением препаратов, сейчас же увеличилось количество высокоэффективных пероральных лекарственных средств.

Среди препаратов для лечения эректильной дисфункции можно выделить следующие группы:
I) средства, повышающие уровень оксида азота:
1) селективные ингибиторы ФДЭ5: силденафила цитрат, тадалафил, варденафил;
2) активаторы NO-синтазы — Импаза (гомеопатическое средство);
II) альфа-адреноблокаторы:
1) селективные альфа 2 -адреноблокаторы: иохимбин (иохимбина гидрохлорид);
2) неселективные альфа-блокаторы: фентоламин;
III) аналоги простагландина Е: алпростадил;
IV) средства сложного состава;
V) андрогены: тестостерон;
VI) миотропные спазмолитики: папаверин.

Ингибиторы фосфодиэстеразы являются препаратами первой линии для лечения ЭД. Механизм действия всех трех ЛС этой группы одинаковый: они оказывают периферическое действие, селективно ингибируя цГМФ-специфическую ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозных телах. За счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ лекарственные средства этой группы усиливают эффект оксида азота, который активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ , расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Прямое расслабляющее влияние на гладкие мышцы кавернозных тел у этих препаратов отсутствует. Многочисленные клинические исследования доказали эффективность и безопасность ингибиторов ФДЭ5 для лечения ЭД. Эти ЛС различаются по продолжительности действия: силденафила цитрат и варденафил действуют до 5 ч, тадалафил — до 36 ч. Эффект проявляется только при сексуальном возбуждении. Длительная эффективность тадалафила позволяет восстановить спонтанность и естественность сексуальных отношений.

Силденафила цитрат и варденафил имеют сходное химическое строение, в то время как тадалафил существенно отличается от них по строению и фармакокинетическим свойствам.

Кроме гладких мышц кавернозных тел, ФДЭ5 в небольших количествах содержится в тромбоцитах, гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Ингибирование ФДЭ5 в этих тканях может приводить к повышению антиагрегационной активности оксида азота тромбоцитов in vitro , подавлению образования тромбоцитарных агрегатов и периферической артериовенозной дилатации in vivo . Между препаратами имеются явные различия по активности в отношении ФДЭ6, которая играет важную роль в преобразовании световых импульсов в нервные в сетчатке. Кроме того, эти три препарата отличаются по активности в отношении ФДЭ11. Тадалафил в 14 раз более селективен к ФДЭ5, чем к ФДЭ11, однако в терапевтических дозах не ингибирует этот фермент. К настоящему времени он обнаружен в различных тканях организма человека (например в сердце, вилочковой железе, головном мозге и яичниках), но его роль в обмене веществ остается не изученной. Силденафила цитрат и варденафил не оказывают ингибирующего действия на ФДЭ11.

У всех ингибиторов ФДЭ5 начало действия примерно одинаково (через 30–60 мин), однако продолжительность существенно различается. Дольше других проявляется эффект тадалафила (до 36 ч). Принимают препараты внутрь, примерно за 1 час до полового акта. Все три препарата (силденафила цитрат, варденафил и тадалафил) быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность различна: силденафила цитрата — 40%, варденафила 15%. Концентрация силденафила цитрата и варденафила достигает пика через 1 ч, а тадалафила — через 2 ч. Всасывание происходит в основном в тонкой кишке; прием жирной пищи не вызывает задержки или ухудшения всасывания тадалафила, но уменьшает и замедляет абсорцию силденафила цитрата и варденафила. Период полувыведения силденафила цитрата и варденафила из плазмы крови составляет 3-5 ч, а тадалафила — 17-21 ч. Несмотря на длительный период полувыведения, тадалафил не обладает способностью к кумуляции, равновесные концентрации достигаются на пятый день при ежедневном приеме. Исходные вещества и основные метаболиты практически полностью связываются с белками плазмы. Метаболизируются силденафила цитрат, варденафил и тадалафил в печени, при участии изофермента CYP3A4 , и в меньшей степени — CYP2C9 . В метаболизме варденафила участвует также CYP3А 5. Селективность действия метаболитов сохраняется, активность более чем на 50% ниже исходных веществ. Метаболиты тадалафила неактивны.

Все ингибиторы ФДЭ5 имеют сходный механизм действия, который связан с их влиянием на NO/цГМФ.Они усиливают антигипертензивное и улучшающее микроциркуляцию действие донаторов NO, в т.ч. нитратов, поэтому пациентам, получающим подобные препараты, не следует назначать ингибиторы ФДЭ5. При одновременном применении ингибиторов фермента цитохрома Р450 CYP3A4 (ингибиторы протеазы ВИЧ , эритромицин, кетоконазол) целесообразно уменьшить дозу ингибиторов ФДЭ5. Прием алкоголя не влияет на биотрансформацию ингибиторов ФДЭ5. При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой время кровотечения не увеличивается.

К эндотелиотропным средствам, помимо ингибиторов ФДЭ5, относится гомеопатический препарат Импаза. В состав Импазы входят аффинно очищенные антитела (смесь гомеопатических разведений C12, C30 и C200) к эндотелиальной NO-синтазе (NO-синтетазе) человека — ферменту, участвующему в выработке оксида азота. Импаза повышает активность эндотелиальной NO-синтазы, восстанавливает выработку эндотелием NO при сексуальной стимуляции, увеличивает содержание в гладких мышцах цГМФ и способствует их расслаблению, что приводит к увеличению кровенаполнения пещеристых тел.

В отличие от ингибиторов ФДЭ5, которые усиливают эффект оксида азота вследствие замедления распада и накопления цГМФ , Импаза непосредственно влияет на выработку эндотелием сосудов оксида азота. Результаты доклинических и клинических исследований позволяют предположить, что Импаза при длительном применении не только способствует нормализации показателей, характеризующих сексуальную сферу (в т.ч. эректильная функция, либидо и др.), но и улучшает эндотелиальную функцию сосудов. Импаза является препаратом выбора у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, т.к. не влияет на уровень АД , не оказывает отрицательного воздействия на коронарное кровообращение. Следует заметить, что при ИБС , как правило, выявляется и ЭД, а этим пациентам, получающим в большинстве случаев донаторы оксида азота (нитраты), противопоказаны ингибиторы ФДЭ5.

Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) представляет собой алкалоид из коры западно-африканского дерева Corynanthe yohimbe и корней Rauwolfia serpentina . Является селективным блокатором центральных и периферических пресинаптических альфа 2 -адренорецепторов. В высоких дозах блокирует постсинаптические альфа-адренорецепторы. В умеренных дозах вызывает вазодилатацию артерий малого таза, что способствует улучшению эректильной функции (усиливает эрекцию, продлевает время полового акта), стимулирует сперматогенез. За счет действия на ЦНС улучшает настроение, повышает двигательную активность, сексуальное влечение, может усиливать тревожность. В ряде клинических исследований эффективность иохимбина не превышала плацебо. Вышеперечисленные свойства позволяют применять препарат для профилактики и лечения психогенной формы эректильной дисфункции, а также в качестве общеукрепляющего средства для мужчин. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) назначают курсами (при необходимости — повторными) продолжительностью до 10 недель. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) не следует сочетать с препаратами, влияющими на настроение, в т.ч. с антидепрессантами.

Основной механизм действия фентоламина — неселективная блокада постсинаптических альфа 1 -адренорецепторов, что приводит к нарушению передачи адренергических сосудосуживающих импульсов. За счет этого фентоламин главным образом действует как блокатор детумесценции и чаще используется в комбинациях (см. далее папаверин). Применяется в виде интракавернозных инъекций и в таблетках перорально.

Алпростадил — аналог простагландина Е, применяется местно. При интракавернозном или интрауретральном введении оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кавернозных тел, способствует увеличению кровотока и улучшению микроциркуляции, что приводит к адекватной эрекции. Не оказывает влияния на эякуляцию и оплодотворение. Один из вероятных механизмов действия препарата обусловлен способностью алпростадила связываться со специфическими рецепторами на поверхности клетки и изменять активность аденилатциклазы. Это приводит к повышению концентрации цАМФ в клетках, уменьшению содержания свободного внутриклеточного кальция и расслаблению волокон гладких мышц кавернозных артерий, что способствует улучшению функционирования веноокклюзионного механизма. С другой стороны, алпростадил является антагонистом соединений, участвующих в передаче нервных импульсов в альфа-адренергических синапсах и подавляет пресинаптический выброс норадреналина в кавернозные тела полового члена.

Алпростадил при интрауретральном введении абсорбируется со слизистой оболочки уретры в губчатое тело. Эффекты развиваются в течение 5-10 мин после введения и продолжаются 30-60 мин. Часть введенной дозы распределяется в пещеристые тела (через коллатеральные сосуды), остаток — в венозную сеть промежности; попавший в центральный венозный кровоток алпростадил почти полностью выводится из системной циркуляции легкими; T 1/2 — 0,5-1 мин. Метаболизируется с образованием различных производных ПГЕ 1 . Применяется непосредственно перед половым актом.

Одновременное применение алпростадила с другими препаратами, вводимыми в кавернозные тела, может привести к затягиванию эрекции или приапизму. К затянувшейся эрекции может привести также одновременное применение алпростадила с миотропными спазмолитиками (папаверин, бендазол) и альфа-адреноблокаторами. Алпростадил может усиливать действие гипотензивных и сосудорасширяющих средств.

Средства сложного состава представляют собой препараты и биологически активные добавки растительного и животного происхождения. Они обладают различными механизмами действия: активные вещества, входящие в их состав (фитостеролы, биостимулины, натуральные токоферолы), оказывают общеукрепляющее, стимулирующее и тонизирующее действие. Эти средства обладают проандрогенной активностью, стимулируют сперматогенез, снижают вязкость спермы, обладают противовоспалительным и противомикробным действием. Воздействуя на центральные механизмы эрекции и яички, восстанавливают/повышают либидо, сексуальную удовлетворенность, выработку полноценной спермы. Улучшают физическую и умственную работоспособность, устраняют переутомление, обладают слабым седативным действием. При местном применении эти средства усиливают эрекцию за счет повышения кровенаполнения пещеристых тел полового члена. Фармакокинетика и особенности взаимодействия препаратов сложного состава недостаточно изучены. Назначают их, как правило, курсами, за исключением препаратов для местного применения.

Показания к назначению препаратов из основных групп регуляторов потенции общие: эректильная дисфункция нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии. Алпростадил также используется для проведения фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушениях эрекции. Препараты сложного состава чаще применяются при психогенной ЭД, при снижении половой активности в пожилом возрасте.

Регуляторы потенции обладают рядом общих для всей группы побочных эффектов. К их числу относятся головная боль, головокружение, кожная сыпь; приапизм. Кроме этого, при применении ингибиторов ФДЭ5 наблюдаются приливы крови к лицу, нарушение зрения при приеме силденафила цитрата и варденафила (изменение цветовосприятия, повышение чувствительности к свету, затуманивание зрения), заложенность носа. При применении иохимбина (иохимбина гидрохлорида) возможно развитие гипертензии, тахикардии, ортостатического коллапса, возбуждения, тремора, раздражительности, тревожности, может наблюдаться уменьшение диуреза. Применение алпростадила может сопровождаться болью в половом члене, кровотечениями из уретры, недержанием мочи, болями в области таза, поясницы, живота; в месте инъекции возможно появление гематомы, развитие зуда, отека и воспаления.

При некоторых заболеваниях и состояниях применение регуляторов потенции противопоказано: гиперчувствительность, анатомическая деформация полового члена; заболевания, которые могут вызвать приапизм — серповидноклеточная анемия, лейкемия и т.п.; тяжелая соматическая патология, при которой противопоказана сексуальная активность (в частности, острый инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта, сердечная недостаточность 2-го и более высокого класса по NYHA , развившаяся в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия, неконтролируемая артериальная гипертензия, инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев). Не рекомендуется применять эти ЛС у пациентов с нарушениями психики и интеллекта. Ингибиторы ФДЭ5 и иохимбин противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Кроме того, ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны при одновременном приеме донаторов NO, в т.ч. нитратов (усиление антигипертензивного и антиагрегантного действия) и бета-адреноблокаторов (возможность развития гипотензии), при пигментной дистрофии сетчатки. Их необходимо применять с осторожностью у больных аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа, при наличии выраженной артериальной и ортостатической гипотонии. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) противопоказан при одновременном приеме адреномиметиков, склонности к тахикардии. Ограничениями к его применению являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и наличие психических заболеваний. Алпростадил противопоказан при венозном тромбозе и повышенной вязкости крови.

Меньшее, по сравнению с ингибиторами ФДЭ5, иохимбином и алпростадилом, значение в терапии ЭД имеют андроген тестостерон и миотропное средство папаверин.

Тестостерон — естественный биологически активный андроген. Его перпараты применяются для заместительной терапии. Существуют как инъекционные формы, так и пероральные. Показанием к применению является эректильная дисфункция, вызванная гипогонадизмом.

Папаверин применяется для интракавернозных инъекций; используются высокие концентрации, при которых проявляется двойной гемодинамический эффект — расширение пенильных артерий и сужение вен, что приводит к активации веноокклюзионного механизма. Кроме этого папаверин является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы. При применении в высоких концентрациях проявляются побочные эффекты папаверина: развитие кавернозного фиброза, приапизм, гепатотоксичность, системное действие. С целью снижения риска приапизма и кавернозного фиброза используют комбинации: папаверин+фентоламин (бимикс), папаверин+фентоламин+алпростадил (тримикс).

Помимо вышеперечисленных средств в качестве регуляторов потенции проходит клинические испытания активатор калиевых каналов миноксидил. При ЭД он используется в виде раствора, наносимого на головку полового члена. За счет открытия калиевых каналов вызывает расширение артериол и увеличение притока крови.

В клинических испытаниях получены хорошие результаты, свидетельствующие об эффективности антагонистов опиоидных рецепторов налоксона и налтрексона при идиопатической ЭД. Действие этих ЛС предположительно связано с изменением уровня гормонов, высвобождаемых в ЦНС или уменьшением тормозных импульсов из спинного мозга либо крестцового парасимпатического узла. Исследование эффективности и безопасности антагонистов опиоидных рецепторов не закончены.

Также подвергается клиническим испытаниям агонист D 1- и D 2 -дофаминовых рецепторов гипоталамуса апоморфин, способствующий возникновению эрекции. Препарат назначается сублингвально, интраназнально и п/к (для проведения диагностических тестов).

Антидепрессант тразодон селективно ингибирует захват серотонина в ЦНС . Обладает периферическим неселективным альфа–адреноблокирующим действием и при интракавернозном введении вызывает тумесценцию. Однако по данным клинических исследований, интракавернозное введение тразодона не является эффективным способом лечения ЭД. В то же время возможно применение тразодона при расстройствах либидо и потенции и в качестве антидепрессанта у пациентов с ЭД.

Продолжает изучаться влияние на процесс эрекции ВИПа (вазоинтестинальный пептид) — нейротрансмиттера, обеспечивающего расширение сосудов. При интракавернозном введении влияет на тумесценцию, поэтому должен использоваться только в сочетании с фентоламином.

Другими потенциальными корректорами ЭД являются агонисты меланокортиновых рецепторов (меланотан). Большой интерес вызывают работы в области генной терапии ЭД и изучение сосудистого эндотелиального фактора роста. Выявление молекулярно-генетических причин возникновения ЭД и разработка новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств — предмет дальнейших исследований в этой области.

Препараты

Препаратов - 1566 ; Торговых названий - 68 ; Действующих веществ - 9

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

Клиническая фармакология

Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы

В.В. Архипов

В статье рассмотрены роль фосфодиэстеразы на клеточном уровне в организме человека, а также эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофилли-на и рофлумиласта.

Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы, теофиллин, рофлумиласт, хроническая обструктивная болезнь легких.

Введение

К ингибиторам фосфодиэстеразы (ФДЭ) относятся препараты, обладающие разными терапевтическими эффектами. Так, например, теофиллин является бронхолитиком, папаверин и дротаверин относятся к группе спазмолитиков, милринон используется при острой сердечной недостаточности, силденафил и тадалафил - основные средства в терапии эректильной дисфункции, а рофлумиласт обладает выраженной противовоспалительной активностью. Несмотря на различия терапевтических эффектов, все перечисленные препараты обладают сходным механизмом действия, который сводится к ингиби-рованию активности различных типов ФДЭ.

В человеческом организме обнаружено 11 типов ФДЭ. Одни типы этого фермента распространены достаточно широко, другие встречаются лишь в определенных клетках и тканях. В одной и той же ткани содержатся ФДЭ разных типов, которые могут различаться по сродству к субстратам и по своим регуляторным свойствам. Таким образом, селективные ингибиторы отдельных типов ФДЭ могут оказывать узкоспециализированное действие на функцию отдельных органов и систем. Однако даже селективные препараты часто оказываются небезопасными из-за повсеместного распространения ФДЭ в организме .

Настоящий обзор посвящен двум ингибиторам ФДЭ, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофиллину и рофлумиласту.

I Владимир Владимирович Архипов - профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Роль ФДЭ в регуляции передачи сигналов

Передача сигнала в клетках требует участия вторичных посредников. Так, например, стимуляция Р2-адренорецепторов приводит к накоплению в клетках циклического аденозинмонофос-фата (цАМФ). Воздействие оксида азота (N0) также обусловливает синтез вторичного посредника, в этом случае в клетках вырабатывается циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) (рис. 1).

Вторичные посредники стимулируют проте-инкиназы, которые фосфорилируют ряд других белков, вызывая тем самым различные изменения биохимических процессов внутри клетки. К примеру, накопление цАМФ в мышцах бронхов вызывает их расслабление, в миокарде - увеличивает число сердечных сокращений, в юк-стагломерулярных клетках почек - увеличивает продукцию ренина. А опосредованный N0 синтез цГМФ вызывает вазо- и бронходилатацию.

Фосфодиэстеразы, в свою очередь, инакти-вируют молекулы вторичных посредников, что предотвращает патологически избыточную стимуляцию клеток. При этом активность ФДЭ определяется концентрацией субстрата, поэтому активность ФДЭ возрастает при высокой концентрации цАМФ, в то время как при низких концентрациях вторичных посредников ФДЭ остаются неактивными .

Ингибирование ФДЭ дает возможность существенно усилить воздействие гормонов и других биологически активных веществ на клетки и ткани организма. Поскольку ФДЭ участвуют в значительном количестве физиологических процессов, воздействие на этот фермент позволяет контролировать множество физиологических и патологических процессов.

цАМФ-зависимая ФДЭ (тип 3)

Адреналин, Норадреналин сальбутамол и др.

цГМФ-зависимая ФДЭ (тип 5)

Эндотелий или эпителий

L-аргинин

Бронходилатация и вазодилатация

Рис. 1. Место ФДЭ в регуляции передачи сигнала в клетках. АМФ - аденозинмонофосфат, АТФ - аденозин-трифосфат, ГМФ - гуанозинмонофосфат, ГТФ - гуанозинтрифосфат, AC - аденилатциклаза, GC - гуани-латциклаза, Gs - регуляторный G-протеин, NOS - NO-синтетаза, p-AR - p-адренорецептор.

Для терапии бронхообструктивных заболеваний наибольшее значение имеют ФДЭ трех типов:

ФДЭ-3 и ФДЭ-5 участвуют в регуляции бронхиального тонуса, ингибирование этих ферментов вызывает бронходилатацию. Однако наряду с клетками бронхов ФДЭ этих типов встречаются в клетках миокарда и сосудов. Таким образом, блокада ФДЭ-3 и ФДЭ-5 может приводить к нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы, которые, к примеру, наблюдаются при назначении теофиллина;

ФДЭ-4 присутствует в большинстве клеток иммунной системы. Подвид ФДЭ-4В был обнаружен в нейтрофилах и моноцитах, а ФДЭ-4D встречается в Т-лимфоцитах . Селективное ингибирование ФДЭ-4 приводит к сокращению числа и активности нейтрофилов и эози-нофилов . В миокарде и сосудах ФДЭ-4 не встречается, что гарантирует отсутствие у ингибиторов ФДЭ-4 нежелательных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы. Но вместе с тем ФДЭ-4D имеется в нейронах, контролирующих моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и рвотный рефлекс и подавление его активности могут вызывать тошноту и рвоту . Непосредственное влияние ингибирования ФДЭ на тонус бронхов обсуждается, однако ингибиторы ФДЭ этого типа не оказывают выраженного бронхолитическо-го действия .

Теофиллин

Бронхолитическое действие теофиллина было обнаружено в 1912 г. . Формально, теофиллин

является неселективным ингибитором ФДЭ любых типов. Однако ингибирующее влияние тео-филлина на ФДЭ разных типов существенно различается. Например, активность теофиллина в отношении ФДЭ-3 и ФДЭ-5 существенно выше, чем в отношении ФДЭ-4.

Кроме того, теофиллин способен ингибиро-вать синтез фактора некроза опухолей а (TNF-а)1 и лейкотриенов . Также в исследованиях была доказана способность теофиллина снижать активность нуклеарного фактора кВ - регулятора транскрипции, принимающего участие в воспалительном ответе у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой .

Еще одним интересным свойством препарата является его способность восстанавливать активность деацетилазы гистонов 2-го типа (Ыв^пе deаcetylаse 2 - HDAC2). Этот фермент необходим для реализации противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (ГКС). У курящих больных под воздействием супероксидного аниона (02) и N0 происходит "поломка" HDAC2, которая приводит к уменьшению противовоспалительной активности ГКС . Теофиллин способен восстанавливать активность поврежденной HDAC2 и тем самым повышать эффективность терапии ГКС. У некурящих больных

1 Фактор некроза опухолей а - многофункциональный про-воспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами. Отвечает в том числе и за системные проявления хронической обструктивной болезни легких: повышенный уровень TNF-а в крови способствует развитию ишемической болезни сердца.

теофиллин также повышает активность HDAC2 . Важно отметить, что это свойство теофил-лина проявляется даже при назначении низких доз препарата (порядка 400 мг/сут), которые являются безопасными в плане возможных нежелательных действий .

Наряду с ингибированием ФДЭ теофиллин проявляет свойства неселективного антагониста аденозиновых рецепторов2 . Блокада этих рецепторов может обусловливать развитие тахи-аритмий у больных, получающих теофиллин.

В целом, для теофиллина характерно дозоза-висимое действие. При этом в терапевтических дозах препарат снижает активность ФДЭ лишь на 15%. С одной стороны, этого достаточно для реализации бронхолитического эффекта, который тем не менее уступает аналогичному действию современных ингаляционных бронхоли-тиков . С другой стороны, увеличение дозы теофиллина представляет существенный риск для больных из-за развития нежелательных явлений. Потенциальные достоинства теофил-лина существенно ограничены очень узким диапазоном терапевтической концентрации - от 10 до 15-20 мкг/мл . При концентрации ниже 10 мкг/мл препарат не оказывает бронхо-литического действия, а в концентрации выше 20 мкг/мл вызывает тошноту, диарею, беспокойство, нарушение сна. Более существенное повышение концентрации теофиллина способно вызывать рвоту, кровотечения из ЖКТ, судорожный синдром и нарушения сердечного ритма.

Доза теофиллина должна быть выбрана таким образом, чтобы концентрация препарата в крови не выходила за рамки терапевтического диапазона. На практике выполнить это условие довольно трудно, так как на фармакокинетику теофилли-на оказывает разнонаправленное влияние целый ряд факторов.

При приеме внутрь препарат достаточно быстро и полно всасывается. Метаболизм теофил-лина происходит в печени под воздействием цитохрома Р4503 и подвержен существенным вариациям. В среднем период полувыведения теофиллина из организма составляет 8,7 ч . Однако у курящих метаболизм теофиллина происходит более интенсивно, а период полувыведения составляет 4,5-5 ч. У детей период полувыведения еще короче - 3,5 ч, но при хронических заболеваниях печени или у больных

2 Аденозин, взаимодействуя с А2-рецепторами, тормозит проведение в атриовентрикулярном узле за счет снижения концентрации цАМФ.

3 Непосредственно за деметилирование теофиллина отвечает

изофермент 1А2.

с сердечной недостаточностью период полувыведения может удлиниться до 20-30 ч. Напитки, содержащие кофеин, ускоряют метаболизм теофиллина.

Недавняя вакцинация, острые инфекции, включая герпес, напротив, замедляют метаболизм теофиллина в организме. Параметры фар-макокинетики теофиллина зависят от массы тела (у больных ожирением наблюдается более медленный метаболизм) и от времени суток. Например, при приеме препарата внутрь в утренние часы максимальная концентрация в плазме наблюдается уже через 2 ч. В вечерние часы для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2-3 раза больший промежуток времени.

Многие лекарственные средства, влияющие на активность цитохрома Р450 в печени, способны изменять клиренс теофиллина. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5-му дню приема уменьшает величину клиренса теофил-лина на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40% . Эффект циметидина проявляется через 24 ч после приема препарата и исчезает только через 3 дня после его отмены. Рифампицин и дифенин способны увеличивать клиренс теофиллина на 50-75% .

Таким образом, достоверно предсказать скорость метаболизма теофиллина в организме практически невозможно. Поэтому безопасность применения теофиллина можно обеспечить лишь при индивидуальном подборе дозы с проведением терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови .

С появлением более активных и безопасных ингаляционных бронхолитиков теофиллин постепенно утратил центральное место в терапии бронхообструктивного синдрома. Вместе с тем этот препарат может применяться в низких дозах у курящих больных как средство, восстанавливающее активность HDAC2 (см. выше).

Аминофиллин

В нашей стране теофиллин довольно широко применяется в практике скорой помощи в виде аминофиллина4. Массовое содержание теофиллина в аминофиллине составляет 79%, т.е. в стандартной ампуле, содержащей 10 мл 2,4% раствора аминофиллина, содержится 190 мг безводного теофиллина.

4 Аминофиллин представляет собой комбинацию теофиллина и этилендиамина в соотношении 2: 1. В этой комбинации этилендиамин применяется для увеличения растворимости теофиллина.

При быстрой внутривенной инфузии связь концентрации препарата в крови с его дозой описывается следующим уравнением:

где С - концентрация препарата в крови, LD -нагрузочная доза, V, - объем распределения (для теофиллина V, составляет 0,5 л/кг).

Таким образом, каждый 1 мг/кг теофиллина, вводимого внутривенно, обеспечивает прирост концентрации на 2 мкг/мл (1 [мг/кг]/0,5 [л/кг]). Если необходимо обеспечить концентрацию теофиллина в крови на уровне 10 мкг/мл (это нижнее значение терапевтического диапазона препарата), следует ввести 5 мг/кг теофилли-на5. Например, для больного с идеальной массой тела 75 кг нагрузочная доза теофиллина составит 375 мг (5 [мг/кг] х 75 [кг]). Поскольку на долю теофиллина приходится 79% от массы аминофиллина, 375 мг теофиллина соответствует 474 мг аминофиллина, или почти двум стандартным ампулам по 10 мл 2,4% раствора. Обычно на практике расчет нагрузочной дозы аминофиллина не производится, в результате большинство больных получают недостаточные дозы препарата.

Приведенные выше примеры расчетов справедливы только в том случае, если больной в последние 24 ч не получал теофиллин. Если препарат уже применялся, нагрузочную дозу следует уменьшить, опираясь на значения концентрации препарата в крови. При этом доза препарата рассчитывается по формуле

желаемая

измеренная

где С - концентрация препарата в крови, D - доза теофиллина, V, - объем распределения.

После быстрого6 введения нагрузочной дозы больного переводят на поддерживающую инфу-зию, скорость которой для некурящих взрослых лиц составляет 0,4 мг/кг/ч. У детей, пожилых и лиц с хроническими заболеваниями сердца и печени поддерживающая доза может существенно различаться, поэтому для них были разработаны детализированные рекомендации7. Однако эффективная и безопасная терапия аминофил-лином практически невозможна без многократного мониторинга концентрации теофиллина в крови.

5 В расчетах учитывается идеальная масса пациента.

7 См., например, одобренную FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) профессиональную инструкцию по медицинскому применению аминофиллина (http://www.drugs.com/pro/aminophylline-injection.html).

Рофлумиласт

Рофлумиласт - первый и пока единственный селективный ингибитор ФДЭ-4, одобренный для терапии ХОБЛ. Препарат отличает высокая селективность: рофлумиласт примерно в 10 000 раз более активно блокирует ФДЭ-4, чем ФДЭ других типов . Еще один селективный ингибитор ФДЭ-4 - циломиласт прошел ряд клинических исследований у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, но так и не был одобрен из-за плохой переносимости.

Рофлумиласт практически одинаково блокирует ФДЭ-4В (регуляция активности нейтро-филов и синтеза TNF-a) и ФДЭ-4D (содержится в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс). В отличие от рофлумиласта циломиласт проявляет большую активность в отношении ФДЭ-4D, что обусловило высокую частоту нежелательных явлений и плохую переносимость препарата .

В отличие от теофиллина рофлумиласт не ин-гибирует ФДЭ-3 и ФДЭ-5 и, как следствие, не обладает прямым бронхолитическим эффектом. Вместе с тем рофлумиласт оказался примерно в 10 000 раз более активным, чем теофиллин, в отношении ФДЭ-4. Например, чтобы заблокировать активность ФДЭ-4 на 50%, потребуется более 10 000 нмоль теофиллина или менее 1 нмоль рофлумиласта . Различие в активности между препаратами имеет большое клиническое значение. В частности, для снижения синтеза TNF-a на одинаковую величину потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта .

Рофлумиласт подавляет хемотаксис и адгезию нейтрофилов, тем самым снижая число этих клеток в ткани дыхательных путей у больных ХОБЛ. В исследованиях in vitro рофлу-миласт также снижал активность нейтрофи-лов, блокируя синтез нейтрофильной эластазы, НАДФ-оксидазы и металлопротеаз, т.е. всех основных факторов, приводящих к необратимому повреждению бронхов и паренхимы легких при ХОБЛ. Одновременно рофлумиласт снижал активность макрофагов, Т-лимфоцитов и эозино-филов .

В клинических исследованиях у больных ХОБЛ через 4 нед после назначения рофлумила-ста абсолютное число нейтрофилов и эозинофи-лов в мокроте сократилось на 35,5% (р = 0,002) и 50% (p < 0,001) соответственно в сравнении с группой, получавшей плацебо. Также у больных, которым был назначен рофлумиласт, отмечалось достоверное снижение уровня эозино-фильного катионного протеина, интерлейкина-8 и нейтрофильной эластазы в мокроте и уровня TNF-a в крови .

Рофлумиласт

N-оксид рофлумиласта

Рис. 2. Метаболизм рофлумиласта.

Хотя прямых сравнительных клинических исследований рофлумиласта и ГКС не проводилось, можно предположить, что рофлумиласт у больных ХОБЛ оказывает существенно более выраженное противовоспалительное действие, чем ГКС. В частности, снижение числа нейтрофилов в мокроте через 4 нед терапии рофлумиластом оказалось более выраженным, чем при применении высоких доз беклометазона (2 мес) и флути-казона (13 нед) .

В отличие от теофиллина рофлумиласт не оказывает прямого бронхолитического действия, но при регулярном применении у больных ХОБЛ спустя 2-4 нед отмечается значимый прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) . Вероятно, рофлумиласт влияет на бронхиальную проходимость опосредованно, благодаря своему противовоспалительному действию. В более продолжительных исследованиях у больных, получавших рофлумиласт по 500 мкг в течение года, величина ОВФ1 к концу наблюдения оказалась на 39-58 мл выше, чем в группе плацебо . Таким образом, влияние рофлумиласта на показатели спирометрии у больных ХОБЛ вполне сопоставимо с таковым ингаляционных ГКС или ß2-агонистов длительного действия.

При совокупном анализе данных двух крупных исследований было выявлено, что рофлуми-ласт в сравнении с плацебо снижал количество обострений у больных ХОБЛ на 17% . При этом оказалось, что эффективность рофлумила-ста различалась в зависимости от фенотипа заболевания. Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у пациентов с более тяжелым течением заболевания. Например, в подгруппе больных с IV стадией ХОБЛ по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) разница в количестве обострений между группами рофлумиласта и плацебо составила 36% (р = 0,02) . Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. При ретроспективном анализе данных двух исследований

рофлумиласта было отмечено, что у больных, имевших два и более обострений в год, предшествовавший включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3%, а у больных с редкими обострениями -только на 16,6% .

У больных ХОБЛ нецелесообразно назначать рофлумиласт в виде монотерапии, так как этот препарат не оказывает быстрого бронхолитиче-ского действия и эффект от лечения развивается постепенно. Вместе с тем рофлумиласт выступает в качестве синергиста ингаляционных ГКС, Р2-агонистов и антихолинергических средств длительного действия. Например, назначение ро-флумиласта больным, получающим салметерол, позволяло дополнительно уменьшить количество обострений на 38,8% и увеличить величину ОФВ1 на 60 мл в сравнении с терапией салметеро-лом . В сочетании с ингаляционными ГКС ро-флумиласт дополнительно уменьшал количество обострений на 19,8%, а при одновременном применении рофлумиласта с тиотропием наблюдалось на 23,2% меньше обострений, чем в группе тиотропия . При этом в подгруппе больных с выраженными симптомами заболевания различия в количестве обострений достигали 45,5%.

Рофлумиласт быстро и полно всасывается (биодоступность при назначении внутрь 80%). Пиковая концентрация рофлумиласта в крови у здоровых добровольцев достигается уже через 1 ч после приема препарата . В печени рофлумиласт под воздействием системы цито-хромов Р450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до ^оксида рофлу-миласта (рис. 2), который по своей активности и селективности практически не отличается от ро флумиласта .

^оксид рофлумиласта в высокой концентрации сохраняется в плазме на протяжении суток (рис. 3) и отвечает за 90% от общей инги-бирующей активности препарата. За метаболизм ^оксида рофлумиласта отвечает CYP3A4.

Одинаковая активность препарата и его метаболита является крайне редким примером в

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Время, ч

N-оксид рофлумиласта -■>- Рофлумиласт

Рис. 3. Уровень рофлумиласта и его активного метаболита в плазме после однократного приема.

фармакологии. Благодаря этому обстоятельству действие препарата практически не зависит от вариаций в скорости метаболизма: при интенсивном метаболизме в крови повышается количество ^оксида рофлумиласта, у больных с медленным метаболизмом выше концентрация рофлумиласта, однако в обоих случаях действие препарата остается на одинаковом уровне .

Кроме того, это обстоятельство снижает риск нежелательного взаимодействия рофлумиласта с различными индукторами и ингибиторами системы цитохрома Р450. В многочисленных исследованиях не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата с антацидами, эритромицином, кетоконазолом и дигоксином . Значимое влияние на концентрацию рофлумиласта в крови могут оказать только два препарата:

Рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность последнего на 58% ;

Антидепрессант флувоксамин (феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69% .

Данные о безопасности рофлумиласта опираются на результаты 14 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых приняло участие 12 054 больных ХОБЛ, при этом 1232 пациента получали рофлумиласт как минимум в течение года.

В целом препарат хорошо переносится. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, которые отмечались в клинических исследованиях, были расстройства со стороны ЖКТ

(тошнота, диарея) и снижение массы тела. Тошнотой прием рофлумиласта сопровождался у 2,9% больных, а диарея развивалась у 5,9% пациентов . Эти нежелательные эффекты связаны с инги-бированием ФДЭ-4 в ЖКТ и не угрожают общему состоянию больного, а также в большинстве случаев не требуют отмены препарата. Спустя 1 мес от начала приема препарата у 69-74% больных, имеющих это нежелательное явление, тошнота и диарея полностью регрессируют .

Уменьшение массы тела в первые недели лечения отмечают 3,4% больных. Средняя потеря массы составляет 2,5 кг . Принято считать, что этот эффект связан с активацией липолиза и в большей степени свойственен для лиц с ожирением: у больных со сниженным питанием потери массы тела практически не происходит .

Вместе с тем в сравнении с группой плацебо больные, получавшие рофлумиласт, реже отмечали обострения ХОБЛ, инфекции нижних дыхательных путей и одышку. Число случаев пневмонии в группе рофлумиласта оказалось существенно ниже, чем в группе плацебо. В отличие от теофиллина и бронхолитиков рофлумиласт не оказывает нежелательного действия на сердечно-сосудистую систему. У пациентов, получавших рофлумиласт, эпизоды повышения артериального давления отмечались значительно реже, чем в группе плацебо .

При анализе случаев важных нежелательных событий со стороны сердечно-сосудистой системы (внезапная коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт) было выявлено, что в группе рофлумиласта (п = 6563) они наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо (п = 5491) .

Список литературы

Boswell-Smith V. et al. // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 147. P. S252.

Jeon Y. et al. // Cell. Mol. Life Sci. 2005. V. 62. P. 1198. Wang P. et al. // Mol. Pharmacol. 1999. V. 56. P. 170. Erdogan S., Houslay M.D. // Biochem. J. 2003. V. 321. Pt. 1. P. 165.

Grootendorst D.C. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P. 1081. Tenor H. et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 118. P. 1727. Phosphodiesterase 4 (PDE4) & phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors . LeadDiscovery. 2006 // http://www. leaddiscovery.co.uk/reports/Phosphodiesterase-library.html

8. Mehats C. et al. // FASEB J. 2003. V. 17. P. 1831.

9. Bernocchi D. et al. // J. Int. Med. Res. 1988. V. 16. P. 1.

10. Deree J. et al. // Clinics (Sao Paulo). 2008. V. 63. P. 321.

11. Peters-Golden M. et al. // J. Immunol. 2005. V. 174. P. 589.

12. Umeda M. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2002. V. 128. P. 130.

13. Hakim A. et al. // Drugs. 2012. V. 72. P. 1299.

14. Ito K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002. V. 99. P. 8921.

15. Spears M. et al. // Eur. Respir. J. 2009. V. 33. P. 1010.

16. Müller C.E., Jacobson K.A. // Handb. Exp. Pharmacol. 2011. V. 200. P. 151.

17. Essayan D.M. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P. 671.

18. Aronson J.K. et al. // Br. Med. J. 1992. V. 305. P. 1355.

19. Jusko W.J. et al. // J. Pharm. Sci. 1979. V. 68. P. 1358.

20. Weinberger M., Hendeles L. // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 1380.

21. Ram F.S. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. V. 12. P. 132.

22. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P. 235.

23. Giembycz M.A. // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2001. V. 10. P. 1361.

24. Barnes N.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 736.

25. Confalonieri M. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P. 583.

26. Boszormenyi-Nagy G. et al. // Proc. Am. Thor. Soc. 2005. V. 2. P. A544.

27. Rabe K.F. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 563.

28. Calverley P.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176. P. 154.

29. Aaron S.D. et al. // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146. P. 545.

30. Calverley P.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 685.

31. Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 695.

32. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. P. 553.

33. Bethke T.D. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. P. 26.

34. Lahu G. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2010. V. 49. P. 589.

35. Nassr N. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. P. 660.

36. Lahu G. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009. V. 47. P. 236.

37. Lahu G. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2008. V. 48. P. 1339.

38. Nassr N. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2009. V. 68. P. 580.

39. von Richter O. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2007. V. 46. P. 613.

40. Calverley P.M.A. et al. Presented at the European Respiratory Society Annual Congress, Barcelona, Spain, 18-22 September, 2010. Poster 4732.

41. Gross N. et al. // Chest. 2010. V. 138. P. 466A.

42. Rabe K.F. // Br. J. Pharmacol. 2011. V. 163. P. 53.

43. White W. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 183. P. A3092.

Новые книги издательства "Атмосфера"

Терминология клинических исследований: Словарь терминов и сокращений. Авторы Мелихов О.Г., Рудаков А.Г.

В словаре приведены основные международные термины (около 1000 единиц) и сокращения (600 единиц), встречающиеся в материалах клинических исследований лекарственных средств, дан их перевод и, где необходимо, пояснения.

Описание проведенных клинических исследований и их результаты являются существенной частью документации, которая передается в Министерство здравоохранения Российской Федерации в составе регистрационного досье - заявки на регистрацию лекарственного средства. Настоящее издание ставит своей целью способствовать правильному переводу и надлежащему толкованию наиболее распространенных терминов и определений. 136 с. Для переводчиков документации клинических исследований, специалистов в области клинических исследований, врачей-исследователей, специалистов в области регистрации лекарственных средств, всех врачей, интересую-

щихся клиническими исследованиями.

Пациентов, расслабляющий эффект β2 -адреномиметиков снижен, а бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации теофиллин увеличивает ОФВ1, в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении данного лекарственного средства. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей функции внешнего дыхания (ФВД).

Механизм бронходилатирущего действия теофиллина частично обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ ); лекарственное средство является неселективным ингибитором ФДЭ, т.е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное ингибирование ФДЭ. При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа бронхиальной астмы , вне приступа она достоверно ниже. То есть теофиллин ингибирует адениловую ФДЭ в основном в момент астматического приступа. В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2-адреномиметиками изоэнзимы ФДЭ более у больных бронхиальной астмой , чем у здоровых лиц. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков. Однако дериваты теофиллина , например, пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не может быть объяснен только его способностью ингибировать ФДЭ.
Большее значение, вероятно, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом А1- и А2-аденозиновых рецепторов. Известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов - к бронходилатации. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения A1-аденозиновых рецепторов. У больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-рецепторов и в меньшей степени - с увеличением числа A1-рецепторов.
Блокада аденозиновых рецепторов наблюдается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ.
К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.
Некоторые исследования показали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой.
Однако после длительного, в течение 1 года, лечения теофиллином отмечено значительное снижение чувствительности к метахолину. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции. Показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции. Теофиллин подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина , что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).
Теофиллин обладает также некоторыми противовоспалительными свойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток, уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами и макрофагами, подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа - TNFa), препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов.
Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие: угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, транспорт их в дыхательные пути и высвобождение ими интерлейкина IL-2, повышает количество Т-супрессоров в периферической крови.
У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра. Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы.
Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов.
Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов, что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом.
Известно также, что теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Лекарственное средство расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них.
Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобный эффект). Лекарственное средство повышает уровень простагландина Е1; снижает уровень простагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5"-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ, обладает иммуномодулирующим действием.
При исследовании воздействия терапии теофиллином на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников некоторые авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола.
Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов. При этом прирост их количества тем больше, чем меньше их исходное количество. Это приводит к повышению активности аденилатциклазной системы, что проявляется увеличением стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллин приводит также к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов и в меньшей степени к снижению числа A1-аденозиновых рецепторов. Таким образом, терапия теофиллином корректирует нарушение соотношения подклассов аденоиновых рецепторов у больных